Rezerwa jajnikowa jako potencjalny biomarker korzyści z chemioterapii uzupełniającej w raku piersi
123RF
U kobiet przed menopauzą z wczesnym hormonozależnym rakiem piersi, bez nadmiernej ekspresji HER2 z zajęciem od jednego do trzech regionalnych węzłów chłonnych i wynikiem testu genomowego Recurrence Score (RS) do 25 decyzja o zastosowaniu chemioterapii uzupełniającej pozostaje istotnym problemem klinicznym.
Wyniki badania RxPONDER wykazały, że u kobiet przed menopauzą dodanie chemioterapii do leczenia hormonalnego wiąże się z poprawą przeżycia wolnego od choroby inwazyjnej (IDFS, invasive disease-free survival) oraz przeżycia wolnego od odległego nawrotu (DRFS, distant relapse-free survival). Jednocześnie wielkość obserwowanej korzyści była zróżnicowana w zależności od wieku, co sugerowało, że formalnie określony status menopauzalny może nie odzwierciedlać rzeczywistej aktywności jajników.
Najnowsza analiza RxPONDER wskazuje, że bardziej precyzyjnym markerem potencjalnej korzyści z chemioterapii może być ocena rezerwy jajnikowej, szczególnie za pomocą stężenia hormonu antymüllerowskiego (AMH, anti-Müllerian hormone). AMH jest produkowany przez komórki ziarniste pęcherzyków jajnikowych. Jego stężenie w surowicy koreluje z liczbą rozwijających się pęcherzyków jajnikowych, a tym samym z rezerwą jajnikową. W przeciwieństwie do wielu innych hormonów związanych z funkcją jajników stężenie AMH jest względnie stabilne w trakcie cyklu miesiączkowego. W okresie przejścia menopauzalnego stężenie AMH stopniowo się obniża, a zmiany te mogą poprzedzać wystąpienie menopauzy o kilka lat.
Analizę przeprowadzono u 1556 uczestniczek badania RxPONDER w wieku poniżej 55 lat. Przed rozpoczęciem leczenia oznaczano stężenia estradiolu, progesteronu, hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH), AMH oraz inhibiny B (INHB). Do oznaczeń AMH i INHB zastosowano wysokoczułe, klinicznie zwalidowane metody umożliwiające pomiar stężeń w zakresie pg/ml. Następnie oceniano zależność pomiędzy poszczególnymi biomarkerami a korzyścią z chemioterapii dodanej do leczenia hormonalnego, z uwzględnieniem wyniku RS.
Stężenia estradiolu, progesteronu, LH i FSH przed rozpoczęciem leczenia nie wykazywały wartości predykcyjnej w odniesieniu do korzyści z chemioterapii. Odmienną zależność zaobserwowano w przypadku AMH. U kobiet ze stężeniem AMH co najmniej 10 pg/ml, odpowiadającym w analizie zachowanej rezerwie jajnikowej, dodanie chemioterapii do leczenia hormonalnego wiązało się z istotną poprawą IDFS. W tej grupie, obejmującej 64 proc. analizowanych kobiet, współczynnik ryzyka (HR, hazard ratio) wyniósł 0,46 (95-proc. przedział ufności [CI, confidence interval] 0,33–0,65; p = 0,00012). Natomiast w grupie kobiet ze stężeniem AMH poniżej 10 pg/ml nie wykazano korzyści z dodania chemioterapii: HR dla IDFS wyniósł 1,27 (95-proc. CI 0,81–1,99; p = 0,47). Podobną zależność obserwowano w odniesieniu do DRFS. Również wysokoczuły pomiar INHB wykazywał wartość predykcyjną dla korzyści z chemioterapii.
Wyniki te są istotne w kontekście wcześniejszych obserwacji z badania RxPONDER. W analizowanej populacji korzyść z chemioterapii była wyraźniejsza u kobiet przed menopauzą, szczególnie w wieku do 50 lat, podczas gdy u kobiet w wieku powyżej 50 lat była mniejsza. Jednocześnie supresję czynności jajników stosowano u niewielkiej części uczestniczek: u 6 proc. kobiet otrzymujących chemioterapię, a następnie leczenie hormonalne, oraz u 19 proc. pacjentek leczonych wyłącznie hormonalnie. Rodzi to pytanie, czy część korzyści obserwowanej po chemioterapii wynikała z jej wpływu na czynność jajników, a nie wyłącznie z bezpośredniego działania cytotoksycznego na komórki nowotworowe.
Analiza sugeruje, że u części kobiet określanych klinicznie jako przedmenopauzalne rezerwa jajnikowa może być już istotnie zmniejszona. W takiej sytuacji potencjalna dodatkowa korzyść wynikająca z zahamowania czynności jajników może być ograniczona. Z tego względu AMH może w przyszłości stanowić bardziej użyteczny marker biologiczny niż sam wiek lub deklarowany przez pacjentkę status menopauzalny. Szczególnie interesująca jest grupa kobiet z niskim stężeniem AMH, u których w analizie nie obserwowano korzyści z dodania chemioterapii do leczenia hormonalnego.
Należy jednak podkreślić, że wyników tej analizy nie należy obecnie traktować jako podstawy do rutynowego zastępowania oceny statusu menopauzalnego oznaczeniem AMH ani jako samodzielnego kryterium rezygnacji z chemioterapii. Analiza miała charakter eksploracyjny, a wartość 10 pg/ml była przyjętym w badaniu punktem odcięcia i wymaga niezależnej walidacji prospektywnej. Dodatkowym ograniczeniem jest zastosowanie wysokoczułego testu AMH, którego zakres oznaczeń wykracza poza możliwości wielu metod stosowanych rutynowo w diagnostyce płodności. Należy również zachować ostrożność w interpretacji wyników u pacjentek z niektórymi schorzeniami ginekologicznymi, które mogą wpływać na stężenie AMH.
Istotnym ograniczeniem pozostaje także niewielkie wykorzystanie agonistów LH (LHRHa, luteinizing hormone-releasing hormone agonist) w badaniu RxPONDER. Wyniki należy zatem interpretować przede wszystkim w kontekście leczenia hormonalnego, w którym często stosowano tamoksyfen bez farmakologicznej supresji czynności jajników. Nie można więc na ich podstawie jednoznacznie określić, czy podobne zależności wystąpiłyby w populacji leczonej współczesnymi strategiami obejmującymi systematyczne stosowanie supresji jajników.
Znaczenie kliniczne oceny rezerwy jajnikowej jest obecnie przedmiotem dalszych badań. Trwające badania OFSET i OPTIMA-Young mają bezpośrednio ocenić, w jakim stopniu korzyść z chemioterapii uzupełniającej u kobiet przed menopauzą wynika z jej działania cytotoksycznego, a w jakim z trwałego zahamowania czynności jajników. Ich wyniki mogą pomóc w lepszym określeniu roli chemioterapii oraz supresji czynności jajników u młodych kobiet z HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi.
Dane z analizy RxPONDER wskazują zatem, że biomarkery rezerwy jajnikowej, szczególnie AMH, mogą w przyszłości ułatwić indywidualizację leczenia uzupełniającego u kobiet przed menopauzą. Na obecnym etapie AMH należy jednak traktować jako obiecujący biomarker wymagający dalszej walidacji, a decyzja o zastosowaniu chemioterapii powinna nadal uwzględniać całokształt czynników prognostycznych i predykcyjnych, charakterystykę biologiczną nowotworu oraz potencjalne korzyści i ryzyko leczenia.
Przeczytaj także: „HER2+ rak piersi – kiedy skuteczne leczenie kończy się za wcześnie” i „Bisfosfoniany powiązane z niższą śmiertelnością w raku piersi HR+”.
