Golan T., Hammel P., Reni M., et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine. 2019.
Terapia skojarzona olaparybem i pembrolizumabem w leczeniu raka trzustki – wyniki badania POLAR
W ostatnich latach szczególne znaczenie w leczeniu wyjątkowo agresywnych postaci raka trzustki zyskały terapie ukierunkowane molekularnie oraz immunoterapia. Badanie POLAR oceniało skuteczność leczenia podtrzymującego z zastosowaniem olaparybu w skojarzeniu z pembrolizumabem.
Rak trzustki, zwłaszcza w postaci gruczolakoraka, należy do nowotworów o wyjątkowo agresywnym przebiegu klinicznym i niekorzystnym rokowaniu. Pomimo postępu w zakresie leczenia systemowego, wyniki terapii raka trzustki w stadium przerzutowym pozostają ograniczone, a długotrwała tolerancja chemioterapii stanowi istotne wyzwanie kliniczne. W związku z tym rosnące zainteresowanie budzą strategie leczenia podtrzymującego, których celem jest utrzymanie kontroli choroby przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności terapii oraz poprawie jakości życia pacjentów.
Synergia terapii ukierunkowanych molekularnie i immunoterapii
W ostatnich latach szczególne znaczenie zyskały terapie ukierunkowane molekularnie oraz immunoterapia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami mechanizmów naprawy DNA. Deficyt rekombinacji homologicznej (HRD – homologous recombination deficiency) obejmuje m.in. mutacje w genach BRCA1, BRCA2 oraz PALB2 i wiąże się ze zwiększoną wrażliwością komórek nowotworowych na inhibitory PARP (poly(ADP-ribose) polymerase), takie jak olaparyb. Równocześnie rozwój immunoterapii, stworzył możliwość synergistycznego oddziaływania obu grup leków.
Charakterystyczne dla nowotworów z HRD są specyficzne wzorce mutacyjne, w tym sygnatura COSMIC 3, a także zmiany strukturalne genomu, takie jak np. utrata heterozygotyczności. Zmiany te korelują z większą wrażliwością na chemioterapię związkami platyny oraz inhibitory PARP. Dodatkowo, niektóre mutacje, szczególnie w genie BRCA2, mogą prowadzić do powstawania mutacji typu frameshift (przesunięcia ramki odczytu), wynikających z insercji lub delecji nukleotydów i prowadzących do istotnych zmian w strukturze białka, zwiększających pulę antygenów i potencjalnie nasilających odpowiedź immunologiczną.
Badanie nad terapią skojarzoną olaparybem i pembrolizumabem
Badanie POLAR, będące jednoośrodkowym, nierandomizowanym badaniem fazy II z selekcją chorych na podstawie biomarkerów, oceniało skuteczność leczenia podtrzymującego z zastosowaniem olaparybu w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki, u których uzyskano stabilizację choroby lub inną formę kontroli choroby po wcześniejszej chemioterapii opartej na związkach platyny.
Podstawą biologiczną takiego podejścia jest obserwacja, że zaburzenia odpowiedzi na uszkodzenia DNA (DDR – DNA damage response) prowadzą do niestabilności genomowej, co sprzyja powstawaniu antygenów i zwiększa immunogenność nowotworu. Jednocześnie odpowiedź immunologiczna jest zależna od złożonych interakcji w mikrośrodowisku guza (TME – tumour microenvironment), które może ograniczać skuteczność immunoterapii poprzez mechanizmy immunosupresyjne.
Do badania włączono 63 pacjentów, których podzielono na trzy kohorty w zależności od obecności mutacji HRD lub wrażliwości na leczenie platyną. Najważniejszą grupę stanowili chorzy z mutacjami w najważniejszych genach związanych z deficytem rekombinacji homologicznej, takich jak BRCA1, BRCA2 i PALB2. W tej kohorcie odsetek odpowiedzi obiektywnej (ORR – objective response rate) wyniósł 35 proc., natomiast odsetek przeżycia wolnego od progresji po 6 miesiącach (PFS – progression-free survival) – 64 proc., nie osiągając wcześniej założonych punktów końcowych badania. Pomimo tego uzyskano istotne wyniki długoterminowe – mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 8,3 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia (OS – overall survival) 28 miesięcy. Co istotne, odsetki przeżyć dwu- i trzyletnich były relatywnie wysokie, co wskazuje na trwałą korzyść kliniczną u części pacjentów.
W pozostałych kohortach, obejmujących pacjentów z mutacjami w pozostałych genach (poza BRCA1, BRCA2 i PALB2) oraz chorych wykazujących jedynie wrażliwość na platynę, skuteczność leczenia była wyraźnie niższa, zarówno pod względem odsetka odpowiedzi, jak i czasu przeżycia wolnego od progresji oraz przeżycia całkowitego. Wyniki te podkreślają znaczenie precyzyjnej selekcji pacjentów na podstawie biomarkerów molekularnych.
Wyniki badania POLAR – obiecujące, choć nie osiągnięto pierwotnych punktów końcowych
Analizy translacyjne przeprowadzone w ramach badania wykazały, że długotrwała odpowiedź kliniczna była związana ze spadkiem poziomu krążącego DNA nowotworowego (ctDNA - circulating tumour DNA), zwiększoną infiltracją guza przez limfocyty oraz obecnością antygenów wynikających z mutacji typu insercji i delecji powodujących przesunięcie ramki odczytu (frameshift indels). Obserwacje te sugerują, że skuteczność terapii skojarzonej zależy nie tylko od obecności mutacji HRD, ale również od jakości odpowiedzi immunologicznej oraz cech mikrośrodowiska guza.
Chociaż badanie POLAR nie osiągnęło pierwotnych punktów końcowych, wyniki te stanowią podstawę do dalszych badań nad terapiami skojarzonymi, integrującymi inhibitory PARP i immunoterapię, oraz podkreślają znaczenie podejścia opartego na biomarkerach w leczeniu raka trzustki.
Podsumowując, terapia skojarzona olaparybem i pembrolizumabem może stanowić obiecującą strategię leczenia podtrzymującego u pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki i deficytem rekombinacji homologicznej. Dalsze badania randomizowane są niezbędne do potwierdzenia skuteczności tego podejścia oraz optymalizacji selekcji chorych, którzy mogą odnieść największą korzyść z terapii.
Przeczytaj także: „Postęp w terapii niedrobnokomórkowego raka płuca”
